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直击HIV基因组包装的瞬态细节

  来源: 艾滋病检测试纸网 日期:2015-3-4 (共有 0 条评论)  我要评论

一旦HIV-1病毒劫持宿主细胞,复制自己的RNA基因组和病毒蛋白,它就必须将这些组件装配成新的病毒颗粒。这个复杂装配过程的编排开始于一种称为Gag的病毒蛋白。首先,Gag必须能够将病毒RNA和宿主细胞RNA辨别开来,并将其贮存在新的病毒颗粒——只考虑细胞质中发现的来自于HIV-1的RNA(2%到3%)并非易事。Gag如何有选择包装病毒RNA一直受到广泛的猜测,但却从来没有直接观察到。延伸阅读:电镜术进展揭示HIV等病毒的秘密。

Gag必须能够将病毒RNA和宿主细胞RNA辨别开来

最近,来自美国洛克菲勒大学逆转录病毒研究权威专家Paul Bieniasz实验室和Aaron Diamond艾滋病研究中心的一组研究人员,采用最新开发的一种技术,来捕获Gap是如何完成这一壮举的(有点像分子定格)。日前在《细胞》(Cell)发表的一项研究中,他们发现,Gag的结合偏好经历了戏剧性和瞬态的变化,从而使其能够精确地选择病毒RNA,用于包装成新的病毒。

Bieniasz说:“ Gag的一个功能是,从细胞中存在的所有RNA中选择病毒RNA,包装成病毒颗粒,然后去感染新的细胞。”Gag——HIV-1的主要结构蛋白,作为单个分子漂浮在细胞质中,但会组装成新的病毒,成千上万的Gag凝聚在宿主细胞的细胞膜上,形成一个不成熟的病毒粒子(包含有两股RNA病毒)。

以往的研究表明,Gag通过与称为psi的序列相结合来靶定病毒RNA,但许多人怀疑这一相互作用无法解释Gag对病毒RNA和宿主细胞RNA的区分能力。

为了观察Gag如何招募病毒RNA,研究者采用一种叫做交联免疫沉淀测序的技术(CLIP),这种方法用紫外线来融合RNA和蛋白,并保存相互作用,用以进一步的分析。本文第一作者、该实验室博士后Sebla B. Kutluay说:“CLIP基本上会在时间和空间上冻结这些相互作用,并以一种非常局部性的特定方式告诉你,你的蛋白质所结合的RNA序列。”

研究人员发现,Gag的确会结合病毒RNA上的psi,这种相互作用已在生物相关设置中首次得以证明。但他们怀疑,还有更多的故事。当Gag移动到质膜,它似乎完全改变了自己的行为,并结合到HIV-1基因组上许多不同的位点。

通过分析Gag结合的RNA序列,研究人员发现,该蛋白似乎根据位置而改变它对核苷酸的喜好。细胞质中的Gag更喜欢富含鸟嘌呤的RNA序列,但在质膜上,Gag暂时被吸引到富含腺嘌呤的序列。引人注意的是,HIV-1基因组特别富含腺嘌呤——HIV-1基因组一种不同寻常的性质,迄今都令科学家困惑。

不用CLIP是不可能观察到RNA结合行为的这种变化的

即使是几年前,不用CLIP是不可能观察到RNA结合行为的这种变化的。Bieniasz说:“Gag结合富含腺嘌呤的RNA,之前用任何方法都无法看到。”CLIP是由他的同事Robert B. Darnell的实验室开发,在洛克菲勒大学Thomas Tuschl实验室得以完善。

RNA结合的突然转变似乎是多聚化依赖性的——就是说,通过Gag在质膜的聚集而诱导,这可能会阻塞某些蛋白质表面并改变结合行为。

Bieniasz说:“这是首次例证,一个RNA结合蛋白这种特异性的巨大改变,取决于它在细胞中的位置。它真正改变了我们对‘艾滋病毒如何包装其基因组’的理解方式。”

第二个令人惊讶的主要发现是,Gag也结合细胞tRNA。Gag的一个区域可以指导蛋白质到质膜——称为矩阵域,可结合tRNA。虽然研究人员还不能确定tRNA结合所发挥的功能,但他们认为,这可能通过作为一种临时防护,屏蔽不必要的RNA或膜结合,有助于调节和放慢病毒装配的过程。

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